在生物計(jì)算領(lǐng)域素有“奧運(yùn)會(huì)”之稱(chēng)的2022年CASP賽事塵埃落定。今年，有中國(guó)團(tuán)隊(duì)在全球共計(jì)162個(gè)參賽隊(duì)伍中拔得頭籌！

近日，第15屆國(guó)際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽(CASP15)正式宣布，智峪生科旗下AICHEMY-RNA2團(tuán)隊(duì)在RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)項(xiàng)目上斬獲總排名第一名的成績(jī)。另?yè)?jù)了解，智峪生科另一只參賽團(tuán)隊(duì)AICHEMY-LIG也在蛋白質(zhì)-小分子復(fù)合體預(yù)測(cè)項(xiàng)目取得了第二名的成績(jī)，兩只團(tuán)隊(duì)均參加了CASP15研討會(huì)并做主題報(bào)告的邀請(qǐng)。

CASP15大賽官方排名：AICHEMY-RNA2團(tuán)隊(duì)數(shù)據(jù)最優(yōu)

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實(shí)際上，RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)正是今年CASP大賽中最受關(guān)注的領(lǐng)域之一，該方向的突破會(huì)極大幫助到RNA相關(guān)的療法和合成生物學(xué)調(diào)控元件的設(shè)計(jì)。而蛋白質(zhì)-小分子復(fù)合體預(yù)測(cè)也是首次在賽事中出現(xiàn)，該方向的進(jìn)步將極大促進(jìn)藥物設(shè)計(jì)和酶設(shè)計(jì)的項(xiàng)目落地。

智峪生科在兩大熱門(mén)項(xiàng)目中的優(yōu)異表現(xiàn)，也昭示著在生物科技領(lǐng)域，中國(guó)技術(shù)已然站上臺(tái)前，也為后續(xù)國(guó)內(nèi)探索AI生物計(jì)算與合成生物學(xué)邊界謀得了先發(fā)位置。

據(jù)悉，培育出奪冠團(tuán)隊(duì)的智峪生科成立于2021年，匯聚了國(guó)內(nèi)外知名學(xué)府及工業(yè)界的一線團(tuán)隊(duì)，致力于通過(guò)人工智能技術(shù)預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)蛋白、核酸等生物元件，為藥物研發(fā)和合成生物學(xué)帶來(lái)革命性突破。

在智峪生科首席執(zhí)行官王晟博士看來(lái)，生物信息技術(shù)領(lǐng)域方興未艾，基于AI預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)和RNA結(jié)構(gòu)，讓人類(lèi)掌握了打開(kāi)生物秘密大門(mén)的鑰匙。通過(guò)基于已知數(shù)據(jù)挖掘未知領(lǐng)域、通過(guò)設(shè)計(jì)工具從無(wú)到有創(chuàng)造，相關(guān)預(yù)測(cè)結(jié)果更可以進(jìn)一步應(yīng)用于輔助藥物研發(fā)或是合成生物學(xué)，推動(dòng)醫(yī)療健康、農(nóng)業(yè)、食品、消費(fèi)、化工等行業(yè)發(fā)展，同時(shí)助力中國(guó)生物科技力量站上國(guó)際競(jìng)技舞臺(tái)。

從東半球第一到全球第一

此次智峪生科奪冠的CASP競(jìng)賽最早始于1994年，如今已成為評(píng)估預(yù)測(cè)技術(shù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。兩年一屆的CASP競(jìng)賽，其激烈程度無(wú)異于“奧運(yùn)會(huì)”，而取得最佳成績(jī)的團(tuán)隊(duì)也可類(lèi)比為行業(yè)中的“奧運(yùn)冠軍”。

上一屆的CASP競(jìng)賽上，橫空出世的人工智能——AlphaFold2一舉奪冠，解決了困擾眾多科研人員半個(gè)世紀(jì)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)難題。在此之前，鑒于生命科學(xué)以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的特性，理論預(yù)測(cè)的模型并不能等同于觀測(cè)到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)主要通過(guò)X-射線衍射、冷凍電鏡等實(shí)驗(yàn)技術(shù)解析。

AlphaFold2則打破了這一“陳規(guī)”。

“AlphaFold2實(shí)現(xiàn)的高精度預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)誤差接近，實(shí)驗(yàn)人員可以先參考模型預(yù)測(cè)的結(jié)果，再對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。直接改變了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)流程與實(shí)驗(yàn)結(jié)果。對(duì)生物計(jì)算整個(gè)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域而言，其影響更是不亞于原子彈爆炸成功。”有業(yè)內(nèi)人士分析稱(chēng)。

據(jù)其介紹，在AlphaFold2宣布開(kāi)源后，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問(wèn)題已經(jīng)基本得到解決，RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)成為新的重心，過(guò)去蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的老牌玩家也都紛紛加入到RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的領(lǐng)域之中。這也讓本屆CASP競(jìng)賽中，RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)獎(jiǎng)項(xiàng)充滿含金量。而這一最具含金量的“桂冠”，如今被智峪生科這支來(lái)自中國(guó)的團(tuán)隊(duì)斬獲。

具體而言，針對(duì)PDB數(shù)據(jù)庫(kù)中RNA結(jié)構(gòu)數(shù)量過(guò)少的問(wèn)題，智峪生科基于AI的AICHEMY-RNA方法（又稱(chēng)為RhoFold）借助了（i）純粹基于序列信息的RNA-FM基礎(chǔ)模型、（ii）基于多序列聯(lián)配的RhoFormer語(yǔ)言模型、以及（iii）考慮了專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)與真實(shí)二級(jí)結(jié)構(gòu)約束的損失函數(shù)，進(jìn)行了端對(duì)端的模型訓(xùn)練，并在多個(gè)RNA結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)上取得了優(yōu)異的成績(jī)。

而對(duì)于更難的人造RNA以及從未出現(xiàn)在PDB數(shù)據(jù)庫(kù)中的天然RNA結(jié)構(gòu)，智峪生科基于力場(chǎng)的AICHEMY-RNA2方法（又稱(chēng)為BriQ）創(chuàng)新性的采用了（i）堿基對(duì)概率密度拆解、（ii）化學(xué)基團(tuán)的電子云表示、以及（iii）高效的Monte Carlo采樣，取得了非常出色的預(yù)測(cè)結(jié)果。

小分子預(yù)測(cè)賽道，同樣也是眾多醫(yī)藥公司長(zhǎng)期關(guān)注的重要方向，對(duì)小分子藥物設(shè)計(jì)的精度和質(zhì)量會(huì)帶來(lái)立竿見(jiàn)影的效果。例如本次小分子比賽的評(píng)估方就是AI藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的知名公司Relay Therapeutics。同時(shí)，高精度小分子結(jié)合預(yù)測(cè)，也可以為未知功能酶元件的發(fā)現(xiàn)和高精度的理性酶設(shè)計(jì)提供堅(jiān)實(shí)計(jì)算基礎(chǔ)，賦能合成生物學(xué)的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。智峪生科核心小分子算法在內(nèi)部和外部項(xiàng)目中均已實(shí)現(xiàn)了廣泛應(yīng)用。

 實(shí)際上，在此次奪冠之前，智峪生科核心算法團(tuán)隊(duì)也曾在王晟博士帶領(lǐng)下，以tFold系列算法在上一屆比賽CASP14上和AlphaFold2算法同臺(tái)競(jìng)技，斬獲了蛋白接觸圖預(yù)測(cè)這一細(xì)分項(xiàng)目的第一名。而在分量最重，也最受關(guān)注的3D結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)比賽中，王晟博士帶領(lǐng)的tFold團(tuán)隊(duì)在沒(méi)有使用大量的基礎(chǔ)序列數(shù)據(jù)庫(kù)的情況下，僅以微弱劣勢(shì)獲得組別第四，也成為除歐美地區(qū)外，整個(gè)東半球排名第一的隊(duì)伍。

從東半球第一到全球第一，智峪生科一家企業(yè)的進(jìn)步，也折射出中國(guó)生物科技力量的崛起。

據(jù)介紹，基于在AI計(jì)算及蛋白質(zhì)、RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域和蛋白質(zhì)-小分子復(fù)合體預(yù)測(cè)以及生物大分子模擬方向積累的經(jīng)驗(yàn)，目前智峪生科已正式推出了高通量、高精度、全生態(tài)、全流程生物計(jì)算平臺(tái)——“峪云ZCloud”，以解決大分子結(jié)構(gòu)計(jì)算、分子模擬、藥物設(shè)計(jì)、酶工程、大分子設(shè)計(jì)（包括蛋白、核酸、以及其復(fù)合物）等領(lǐng)域內(nèi)計(jì)算問(wèn)題。

在“峪云ZCloud”平臺(tái)的加持下，生物醫(yī)藥企業(yè)可以提前完成新藥研發(fā)前的大分子相關(guān)研究工作，后續(xù)只用參照計(jì)算結(jié)果，即可順暢完成藥物發(fā)現(xiàn)的工作。智峪生科也可以通過(guò)平臺(tái)中的模塊進(jìn)行蛋白、核酸等生物元件的挖掘和設(shè)計(jì)，從而拓展生物合成的應(yīng)用邊界，大步邁向“萬(wàn)物皆可合成”的愿景。

ZCloud全生態(tài)平臺(tái)

按照智峪生科的設(shè)想，僅從RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)出發(fā)，研究者就可以發(fā)掘嶄新的用藥靶點(diǎn)、揭示由RNA突變帶來(lái)的疾病成因?！懊恳稽c(diǎn)突破，都有可能對(duì)現(xiàn)行的疾病治療方案帶來(lái)顛覆?！蓖蹶刹┦恐赋觥?/span>

AI技術(shù)賦能中國(guó)生物科技未來(lái)

實(shí)際上，上述方向僅僅揭開(kāi)了蛋白質(zhì)/RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)/蛋白質(zhì)-小分子復(fù)合體預(yù)測(cè)后續(xù)應(yīng)用的“冰山一角”。

“我相信生物計(jì)算在整個(gè)生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)中一定會(huì)大有所為。我們希望另辟蹊徑，探索AI或者生物計(jì)算方法在合成生物學(xué)領(lǐng)域的潛力?！蓖蹶刹┦勘硎?。

所謂合成生物學(xué)，多采用工程學(xué)“自下而上”的理念，從系統(tǒng)表征自然界具有催化調(diào)控等功能的生物大分子，使其成為標(biāo)準(zhǔn)化“元件”，進(jìn)而創(chuàng)建“模塊”、“線路”等全新生物部件與細(xì)胞“底盤(pán)”，最終構(gòu)建出具備各類(lèi)用途的人造生命系統(tǒng)。

這也就決定了合成生物學(xué)需要依賴(lài)各類(lèi)底層元件，比如催化元件、調(diào)控元件、感應(yīng)元件和結(jié)構(gòu)元件等。但當(dāng)前，研究領(lǐng)域內(nèi)可用元件十分匱乏，直接限制了合成生物學(xué)的想象空間。

不同于過(guò)去利用有限的過(guò)往研究出來(lái)的已知元件去進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)，在包括蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、蛋白質(zhì)-小分子復(fù)合體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)在內(nèi)的AI技術(shù)加持下，智峪生科技術(shù)團(tuán)隊(duì)可以從千萬(wàn)甚至數(shù)億的宏基因組中實(shí)現(xiàn)高精度的功能標(biāo)注，進(jìn)行新的功能元件挖掘；通過(guò)關(guān)鍵元件改造和設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)從無(wú)到有的元件設(shè)計(jì)技術(shù)拓展出近乎無(wú)限的元件庫(kù)，極大地拓展合成生物學(xué)的選品范圍，根本性地解決選品難的問(wèn)題，為該領(lǐng)域發(fā)展帶來(lái)顛覆性的影響。“就像用積木搭建房子，如果我們有一千塊積木，那么搭建出來(lái)的房子樣式、質(zhì)量、方法、速度上會(huì)比只有十塊積木更好?！蓖蹶刹┦勘硎?。

與此同時(shí)，智峪生科還建立了顛覆性的基于AI的生物合成“計(jì)算設(shè)計(jì)-實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證-計(jì)算再優(yōu)化（DBTL）”循環(huán)，在解決選品難問(wèn)題的同時(shí)，通過(guò)智能化和自動(dòng)化的干濕實(shí)驗(yàn)結(jié)合，指數(shù)性地提升數(shù)據(jù)產(chǎn)生和算法迭代的速度，達(dá)到極致的降本增效，從而形成絕對(duì)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

本次CASP15競(jìng)賽中，智峪生科AI技術(shù)實(shí)力就有所體現(xiàn)。若僅考慮基于AI的方法的表現(xiàn)，公司旗下AICHEMY-RNA團(tuán)隊(duì)和AICHEMY-LIG團(tuán)隊(duì)表現(xiàn)均為全球最優(yōu)。

另外，基于在CASP競(jìng)賽上RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)奪冠的實(shí)力，智峪生科還可以進(jìn)一步設(shè)計(jì)RNA三維結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)密碼子（codon）優(yōu)化，進(jìn)而提高蛋白質(zhì)異源表達(dá)量，促進(jìn)合成生物學(xué)進(jìn)展。同時(shí)在合成生物學(xué)創(chuàng)建的細(xì)胞工廠中，清晰描繪蛋白質(zhì)與RNA之間的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，設(shè)計(jì)或挖掘出全新的RNA調(diào)控元件，提升整個(gè)細(xì)胞工廠的可操控性。

“從我們的角度來(lái)看，人工智能和合成生物學(xué)其實(shí)存在共同點(diǎn)，兩者都能實(shí)現(xiàn)對(duì)已知事物的降本增效和對(duì)未知事物邊界的不斷探索。智峪生科也是全球范圍內(nèi)，少有的將 AI 和合成生物學(xué)進(jìn)行深度融合的公司。相信在未來(lái)，智峪生科可以通過(guò)AI技術(shù)進(jìn)一步賦能合成生物學(xué)領(lǐng)域，并以此改善醫(yī)學(xué)、能源、環(huán)境、消費(fèi)等相關(guān)領(lǐng)域，為生物科技帶來(lái)一場(chǎng)看得見(jiàn)的革命，也為中國(guó)生物科技事業(yè)成長(zhǎng)貢獻(xiàn)力量。”王晟博士表示。