加科思藥業(yè)（01167.HK）近日公布，其自主研發(fā)的SHP2抑制劑JAB-3312與KRAS G12C戈來(lái)雷塞抑制劑聯(lián)用在中國獲批開(kāi)展三期臨床試驗。這一事件標志著(zhù)SHP2這個(gè)還未成藥的靶點(diǎn)正式進(jìn)入三期臨床試驗，距離獲批上市邁出關(guān)鍵一步。

此次獲批的臨床試驗為隨機對照，實(shí)驗組為SHP2和KRAS G12C兩個(gè)口服藥聯(lián)用，而對照組為當前的一線(xiàn)非小細胞肺癌的“金標準”——PD-1和化療聯(lián)用，這意味著(zhù)兩個(gè)口服藥有望取代靜脈注射成為KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者的一線(xiàn)療法。進(jìn)入三期試驗，也說(shuō)明藥監部門(mén)認可了這一療法此前積累的臨床數據。

更為重要的是，此次三期臨床試驗的適應癥為KRAS G12C突變的一線(xiàn)非小細胞肺癌。在歐美市場(chǎng)，13%-15%的非小細胞肺癌患者帶有KRAS G12C突變，目前還沒(méi)有KRAS G12C抑制劑獲批一線(xiàn)適應癥，加科思有望填補這一空白，獲得更大市場(chǎng)空間。

憑借其扎實(shí)的基本面和多個(gè)項目的出海預期，加科思近期獲得兩家券商看好。天風(fēng)證券近期稱(chēng)加科思為“突破不可成藥靶點(diǎn)的小分子創(chuàng )新藥黑馬”。太平洋證券則表示，加科思戈來(lái)雷塞單藥在2線(xiàn)非小即有9.6月的中位無(wú)進(jìn)展生存期，“我們認為戈來(lái)雷塞聯(lián)用SHP2抑制劑在1線(xiàn)非小有望讀出超過(guò)標準療法的無(wú)進(jìn)展生存期數據”。

SHP2研發(fā)：加科思從全球第二成為第一

加科思的SHP2抑制劑從2018年起在中國和美國開(kāi)展單藥臨床試驗，彼時(shí)走在加科思之前的是老牌藥企諾華。隨后越來(lái)越多公司開(kāi)始布局SHP2，羅氏、賽諾菲、BMS、輝瑞等MNC相繼通過(guò)License in的模式展開(kāi)臨床試驗，而國內多家公司也陸續布局了這一靶點(diǎn)。

和其他未成藥的靶點(diǎn)類(lèi)似，SHP2的研發(fā)同樣經(jīng)歷了一番波折，從大廠(chǎng)爭相高價(jià)License in，到遭遇種種困難。加科思曾在2020年以10億美元的BD交易將自研SHP2產(chǎn)品轉讓給艾伯維，并獲得了1.1億美元的首付款和里程碑付款。隨后的幾年，諾華、加科思和輝瑞的研究為SHP2的后續研究探明方向。輝瑞在2023年ASCO上公布的一期臨床研究結果顯示：PF-07284892能聯(lián)合靶向ALK、BRAF、ROS1等不同驅動(dòng)基因的多種藥物，有效縮小難治腫瘤。

而在2023年ESMO上，加科思的口頭報告更是以亮眼的數據找到了SHP2極具潛力的上市路徑——與KRAS G12C聯(lián)用。在戈來(lái)雷塞注冊試驗劑量800毫克（單藥注冊試驗劑量）及2毫克JAB-3312聯(lián)用的劑量組中，ORR（客觀(guān)緩解率）為86.7%（13/15），DCR（疾病控制率）100%，和KRAS G12C單藥相比，客觀(guān)緩解率大幅提升。

加科思SHP2數據的發(fā)布，改變了現有SHP2研發(fā)局面，因為其劑量更低（每日僅1-8毫克），安全性更強，潛在的脫靶毒性低，這樣的分子更有助于在聯(lián)合用藥中發(fā)揮其“增敏劑”作用。相比之下，同類(lèi)藥物的二期臨床試驗給藥劑量都高達20到40毫克之間。

美銀證券曾發(fā)布系列研報盤(pán)點(diǎn)全球最具潛力的十大靶點(diǎn)，在SHP2的盤(pán)點(diǎn)中，美銀稱(chēng)加科思為“全球黑馬”，并且用更宏觀(guān)的視角分析稱(chēng)，SHP2抑制劑的研發(fā)目前由美國公司所引領(lǐng)，以加科思為代表的中國公司正成為未來(lái)重要的力量。

兩大口服藥聯(lián)用，確定性極強的三期試驗方案打開(kāi)一線(xiàn)治療空間

目前雖然有2款已經(jīng)上市的KRAS G12C抑制劑，但在非小細胞肺癌適應癥上單藥客觀(guān)緩解率約為40%，無(wú)論是有效性還是安全性都有提升空間，并且所有的KRAS G12C都用于二線(xiàn)治療，還未成為一線(xiàn)療法。

目前幾乎所有研發(fā)KRAS G12C抑制劑的企業(yè)都在探索進(jìn)入一線(xiàn)療法的方案，但方案普遍為KRAS G12C抑制劑與PD-1單抗聯(lián)用。

對于KRAS G12C突變患者而言，目前的一線(xiàn)療法是PD-1和化療聯(lián)合用藥，兩藥聯(lián)合的客觀(guān)緩解率在30%-40%左右，并且需要靜脈注射。加科思的SHP2抑制劑JAB-3312聯(lián)合KRAS G12C抑制劑戈來(lái)雷塞均為口服制劑，也是雙口服制劑在一線(xiàn)治療NSCLC的臨床試驗中獲批進(jìn)行三期注冊臨床試驗的藥物組合療法，國際上其它公司啟動(dòng)的針對KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線(xiàn)治療為口服的KRAS G12C抑制劑聯(lián)合靜脈注射的化療或靜脈注射的PD-1抗體。兩款口服藥物的聯(lián)用將為腫瘤患者帶來(lái)更便利的給藥方式?；颊邿o(wú)需住院，在家口服即可，使得生活質(zhì)量得以進(jìn)一步提升。

憑借超過(guò)標準療法一倍以上的客觀(guān)緩解率，以及更好的給藥方式，JAB-3312與KRAS G12C聯(lián)用在2024年正式進(jìn)入三期臨床試驗，將與標準療法（化療和PD-1聯(lián)用）展開(kāi)隨機對照。此前15人小樣本的客觀(guān)緩解率高達86.7%，這一數據較現有的標準療法相比有顯著(zhù)優(yōu)勢。若能在三期試驗中部分保持其優(yōu)勢，SHP2的獲批將成為較大概率事件，且不只是面向中國市場(chǎng)，還能為全球的KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者帶來(lái)一項全新的治療選擇，使得加科思在SHP2抑制劑的研發(fā)和市場(chǎng)化處在全球較為領(lǐng)先的位置。

在后續開(kāi)發(fā)中，SHP2憑借其“增敏劑”特性，有助于在聯(lián)合用藥中發(fā)揮作用，除目前正在臨床試驗階段的KRAS G12C抑制劑外，還有望與加科思自研的KRASmulti抑制劑JAB-23400進(jìn)行聯(lián)合治療。此外SHP2也有望與針對ALK、ROS1、BRAF V600E等靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合用藥，從而覆蓋更廣闊的患者群體。